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Los síndromes de depleción del ADN mitocondrial (ADNmt) son un grupo heterogéneo de patologías con herencia recesiva, con un amplio espectro clínico. La principal alteración está presente en los complejos de la cadena respiratoria, que son codificados en el ADNmt [1]. Éste es el primer caso descrito en México con una mutación descrita en el gen TK2 con un fenotipo caracterizado por miopatía de inicio en el adulto y fallo respiratorio.
Mujer de 24 años, sin antecedentes de importancia o consanguinidad, desde los 12 años con pobre ganancia ponderal. Se presentó por diarrea crónica, cianosis perioral, palidez, fatiga fluctuante no progresiva e intolerancia al ejercicio. A los 22 años fue hospitalizada debido a fallo respiratorio, que requirió ventilación mecánica no invasiva durante una semana. Durante su hospitalización, la exploración neurológica mostró déficit en la memoria, el cálculo y el pensamiento abstracto, además de ptosis palpebral bilateral, debilidad facial que afectó a la musculatura extraocular, disartria hipofónica, hipotrofia, hiporreflexia y cuadriparesia. El patrón de debilidad fue congruente con un síndrome de neurona motora inferior, que era 4/5 generalizado. La sensibilidad estaba preservada.
Los niveles de creatinfosfocinasa, lactato, piruvato, alfaglucosidasa y prueba de la isquemia fueron normales. La electromiografía mostró un patrón miopático crónico proximal y distal en los miembros superiores e inferiores. Por medio de polisomnografía se diagnosticó síndrome de hipopnea central secundario a fallo neuromuscular. La biopsia del deltoides mostró fibras de diferente tamaño, anguladas y vacuoladas, y disminución en la reacción de los agregados mitocondriales COX. Actividad de los complejos mitocondriales: NADH-deshidrogenasa, 1,65 (1-6,5); complejo I (sensible a rotanona), 0,225 (0,375-1); complejo II (succinato deshidrogenasa), 0,113 (0,0037-0,25); complejo I + III (NADH-citocromo C reductasa), 0,062 (0,17-0,6); complejo II + III (succinato-citocromo C reductasa), 0,014 (0,02-0,1); complejo IV (citocromo C oxidasa), 0,112 (0,15-0,65); y citrato sintasa, 266 (80-200) nmol/min/mg de proteína.
El estudio molecular demostró dos mutaciones del gen TK2 descritas como c.360_361delinsAA; p.(His121Asn) y c.173A>G; p.(Asn58Ser), asociadas con síndromes de depleción del ADNmt (OMIM 188250).
El gen TK2 codifica la enzima timidina cinasa 2, un mediador importante de los primeros pasos en la fosforilación de los nucleósidos de desoxipirimidina y que participa en la vía inicial de síntesis de desoxinucleótidos en la mitocondria [2]. La mutación más común en el 67% de los pacientes es antisentido [3]. Sólo se han notificado seis pacientes adultos con síndromes de depleción del ADNmt asociado al gen TK2 [1].
La secuenciación del gen TK2 de la paciente demostró una deleción/inserción y una mutación heterocigota antisentido c.360_361delinsAA; p.(His121Asn) y c.173A>G; p.(Asn58Ser). Otros autores han descrito mutaciones con fenotipos similares; sin embargo, la edad de inicio ha sido en niños menores de 5 años con diferentes mutaciones heterocigotas [1]. La deficiencia del gen TK2 debe sospecharse en casos de afectación multiorgánica incluso en ausencia de defectos de la cadena respiratoria [4].
No hay tratamiento definitivo para pacientes con deleción del ADNmt, sólo medidas de soporte. La administración de sustratos como monofosfato de desoxicitidina y monofosfato de desoxitimidina se ha usado para disminuir los síntomas, prolongar el tiempo de vida 2-3 veces y retrasar el inicio de las anormalidades químicas y fenotípicas [5].
Bibliografía ↵ 1. El-Hattab AW, Scaglia F. Mitochondrial DNA depletion syndromes: review and updates of genetic basis, manifestations, and therapeutic options. Neuro-therapeutics 2013; 10: 186-98.
↵ 2. Cámara Y, Carreño-Gago L, Martín MA. Severe TK2 enzyme activity deficiency in patients with mild forms of myopathy. Neurology 2015; 69: 699-700.
↵ 3. Chanprasert S, Wang J, Weng SW, Enns GM, Boué DR, Wong BL, et al. Molecular and clinical characterization of the myopathic form of mitochondrial DNA depletion syndrome caused by mutations in the thymidine kinase (TK2) gene. Mol Genet Metab 2013; 110: 153-61.
↵ 4. El-Hattab AW, Scaglia F. Mitochondrial cytopathies. Cell Calcium 2016; 250: 267-77.
↵ 5. López-Gómez C, Levy RJ, Sánchez-Quintero MJ, Barca E, García-Díaz B, Tadesse S. Deoxycytidine and deoxy-thymidine treatment for thymidine kinase 2 deficiency. Ann Neurol 2017; 81: 641-52.
