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Manuel Castro Gago, David Dacruz Álvarez, Carmen Gómez Lado, Jesús Eirís Puñal
La enzima colina cinasa beta (CHKB), codificada por su correspondiente gen situado en el cromosoma 22q13.33 (MIM #612395), cataliza el primer paso en la biosíntesis de la fosfatidilcolina mediante la fosforilación de la colina por el trifosfato de adenosina. Las mutaciones de su gen suelen condicionar una pérdida de actividad de la CHKB y un descenso en los niveles de fosfatidilcolina con niveles normales de fosfatidiletanolamina en las membranas celulares; se acepta que una composición alterada de fosfolípidos en la membrana de las mitocondrias musculares puede inducir alteraciones mitocondriales estructurales y funcionales, puesto que en experimentación animal se ha observado que las mitocondrias musculares con pérdida en la actividad de la CHKB tienen niveles reducidos de fosfatidilcolina, disfunción bioenergética y aumento en la producción de radicales libres [1]. Se han identificado mutaciones en el gen CHKB en pacientes con distrofia muscular congénita megaconial (MIM #602541); se trata de un error del metabolismo muy raro, con pocas observaciones descritas en el mundo [2,3].
En el tratamiento de la deficiencia de CHKB, Wu et al [4] observaron en el ratón Chkb–/– que la inyección intraperitoneal tres veces/semana durante tres semanas de CDP-colina (citicolina o somazina), un precursor directo para la biosíntesis de fosfatidilcolina, incrementaba durante la concentración de fosfatidilcolina en el músculo de la extremidad posterior y disminuía la concentración plasmática de creatincinasa, hallazgos que indican una mejoría en la función del músculo. Concluyeron que el efecto terapéutico de la CDP-colina probablemente se deba a que el incremento en la cantidad de fosfatidilcolina y en la relación fosfatidilcolina/fosfatidiletanolamina mejora la integridad del sarcolema. También sugirieron que la administración de CPD-colina puede tener algún efecto terapéutico en algunas distrofias musculares con alteración en la integridad del sarcolema.
En 2014 comunicamos el caso de un niño de 13 años con distrofia muscular congénita megaconial, depleción del ADN mitocondrial, deficiencia de los complejos I, III y IV de la cadena respiratoria mitocondrial, y una mutación homocigota nonsense y patógena en el gen CHKB, que era el primer paciente diagnosticado en España y el vigésimo en el mundo [5]. Cuando tenía 14 años, previo consentimiento informado de los padres, se añadió al tratamiento que recibía (vitaminas B1, B2 y C, y L-carnitina) citicolina por vía oral, en dosis única diaria de 500 mg, incrementada progresivamente hasta llegar a 2.000 mg/día en dosis única. Observamos una ligera mejoría, lenta y progresiva, de la fuerza objetiva (la fuerza inicial en la mano derecha medida con un dinamómetro fue de 0,2 kp, y la fuerza final en ese nivel, de 0,5 kp), del tono muscular, de la marcha, del signo de Gowers (el signo de Gowers inicial fue de ++/++++, y el final, de +/++++), del rendimiento escolar y de su atención, mientras que la actividad plasmática de creatincinasa persistió elevada, y los reflejos de estiramiento, deprimidos. La fuerza objetiva en la mano derecha y el signo de Gowers se valoraron según comunicamos previamente [6]. Esta leve y evidente mejoría persiste en el momento actual con una edad de 17,3 años, y durante todo este tiempo el fármaco se ha tolerado bien sin efectos secundarios.
En 2016 comunicamos otro caso de un niño de 4,2 años con distrofia muscular congénita megaconial que también presentaba una mutación homocigota nonsense y patógena en el gen CHKB, con un patrón mixto (miopático y neurógeno) en la electromiografía y en el examen histológico de la biopsia muscular, y deficiencia del complejo I de la cadena respiratoria mitocondrial, que fue la segunda observación española [3]. A la edad de 6 años, previo consentimiento informado de los padres, también se añadió al tratamiento que recibía (vitaminas B1, B2 y C, y L-carnitina) citicolina por vía oral, en dosis única diaria de 250 mg, incrementada progresivamente hasta llegar a 1.500 mg/día en dosis única. Observamos una muy ligera mejoría, lenta y progresiva, de la fuerza subjetiva (fue imposible por falta de colaboración hacer una valoración objetiva), del tono muscular, logrando una mayor estabilidad y capacidad para la posición sentada, y de la atención en el ámbito escolar, y persistió la ausencia de bipedestación y deambulación, la elevación de la actividad plasmática de la creatincinasa y del lactato sérico, y los reflejos de estiramiento deprimidos. Esta muy leve mejoría persiste en el momento actual, con una edad de 7,7 años, sin efectos secundarios.
Consideramos que los efectos observados en nuestros pacientes son alentadores, y por ello creemos que la citicolina debería ensayarse en otras observaciones con deficiencia en CHKB con la finalidad de verificar su potencial terapéutico en esta infrecuente y grave enfermedad, valorando incluso su posible administración por vía intravenosa.
