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C. Marecos, S. Duarte, I. Alonso, E. Calado, A. Moreira
La distonía se define como un trastorno del movimiento en el cual las contracciones musculares involuntariamente sostenidas o intermitentes causan movimientos de torsión y repetitivos, posturas anormales o ambos [1]. La distonía es rara en la edad pediátrica y más comúnmente se debe a malformaciones cerebrales o lesiones adquiridas que causan parálisis cerebral [2]. Una respuesta positiva a la levodopa sugiere distonía sensible a la dopamina, lo que resulta útil para guiar la investigación etiológica [2]. Por el contrario, las de causa genética, incluidas las distonías aisladas, las distonías combinadas, los trastornos metabólicos hereditarios y las distonías heredodegenerativas son de difícil diagnóstico [3]. Una aproximación sugerida incluye realizar primero una resonancia magnética cerebral para buscar pistas específicas de distonía sintomática o genética. Si la resonancia magnética es normal, debe realizarse una extensa investigación metabólica y un ensayo con levodopa [2]. La secuenciación de próxima generación puede ser preferible a otras técnicas genéticas para identificar numerosos trastornos con fenotipos variables inesperados [2]. Variantes heterocigotas del gen GNAO1 (OMIM 139311) que causan la enfermedad se han descrito en algunos pacientes con distonía de inicio temprano [4-10]. Se asociaron inicialmente con encefalopatía epiléptica y más tarde con discinesia y discapacidad intelectual sin convulsiones [4]. El gen GNAO1 codifica la subunidad α de las proteínas de unión a nucleótidos de guanina heterotriméricas (proteínas G) implicadas en la transducción de señales celulares y la modulación de liberación de neurotransmisores [4].
Niño que a los 15 meses fue referido primero a evaluación neurológica pediátrica por hipotonía y retraso motor. A los 6 meses podía mantener erguida la cabeza, y a los 10 meses, sentarse sin apoyo. A los 15 meses presentó un retraso global en el desarrollo, hipotonía, distonía generalizada y retraso en el crecimiento. No se apreciaban signos piramidales o cerebelares y la distonía se mantenía similar a lo largo del día. A los 3 años no podía caminar, tenía distonía y corea significativos que causaban disartria, sialorrea y dificultades para alimentarse. Se inició la administración de 2 mg/kg/día de levodopa y la postura distónica mejoró. Era capaz de caminar con apoyo, usar sus manos para alimentarse y la sialorrea y la disartria también mejoraron. No toleró una dosis mayor de 4 mg/kg/día de levodopa. A los 4 años podía caminar sin ayuda, manejar una cuchara y pronunciar diez palabras comprensibles. Los padres decidieron suspender la levodopa y el paciente evolucionó con retraso global, hipotonía, distonía y corea.
A los 6 años se le diagnosticó una infección por varicela, que al segundo día progresó a un estado distónico. Ingresó en el hospital durante tres días, donde se reinició la administración de levodopa en combinación con risperidona y diacepam según fuera necesario. Tras el alta, se interrumpió la levodopa por el agravamiento de la distonía, mientras se mantuvieron la risperidona y el diacepam.
Unos meses más tarde comenzó a tener episodios frecuentes desencadenados por excitación y estrés, consistentes en un empeoramiento de la distonía y el corea y la aparición de balismo. Se probó el tratamiento con carbamacepina, clonacepam y acetazolamida en asociación con risperidona, sin mejoría. Ingresó para optimización terapéutica y fue dado de alta con haloperidol y trihexifenidilo. Continuó teniendo frecuentes episodios de exacerbación de movimientos hipercinéticos, difícilmente controlados con tratamiento médico. Se apreció alguna mejora en el control emocional con tetrabenacina y propanolol. También se probaron el valproato y la cloropromacina.
A los 11 años, el paciente ingresó en la unidad de cuidados intensivos debido a un segundo estado distónico desencadenado por emociones intensas y complicado con rabdomiólisis (creatincinasa máxima: 11.000 U/mL), insuficiencia prerrenal y regresión motora grave, perdiendo el control de mantener erguida la cabeza. Hubo necesidad de usar agentes sedantes (perfusión de midazolam máxima de 3 µg/kg/min, ketamina e hidrato de cloral) y biperideno. No hubo mejoría con risperidona o con dosis más altas de tetrabenacina y propanolol. Se probó la dieta cetogénica, sin beneficio. Fue dado de alta y dirigido a la unidad de rehabilitación con tetrabenacina y midazolam.
Dos meses después reingresó con otro episodio de estado distónico, controlado con perfusión de midazolam, hidrato de cloral, biperideno, clonidina, cloropromacina y metamizol.
El reconocimiento de las similitudes entre este caso y las características clínicas de los niños descritos por Ananth et al [6] condujo al estudio del gen GNAO1. Entonces se identificó una variante patológica, c.626G>A; p.Arg209His en dicho gen. El cribado genético se realizó mediante amplificación por reacción en cadena de la polimerasa, seguido de secuenciación bidireccional directa de regiones codificantes completas de GNAO1 y secuencias flanquedoras intrónicas. Otros estudios metabólicos y de imagen fueron normales. Dos estudios de resonancia magnética y resonancia magnética espectroscópica cerebral a los 2 y 7 años resultaron normales, y el cribado de mutaciones en DYT1, SLC2A1 para GLUT1 y SCL6A3, negativo. Un análisis metabólico extenso fue normal, incluyendo neurotransmisores en líquido cefalorraquídeo, glucorraquia, aminoácidos y ácidos orgánicos, cobre y ceruloplasmina, lactato, piruvato, purinas y piramidinas, homocisteína, electroforesis de transferrina, nivel de biotinidasa y biopsia muscular.
Tras el diagnóstico se introdujo topiramato, sin gran mejoría. También se inició estimulación cerebral profunda, con lo que disminuyó la frecuencia e intensidad de los episodios de distonía y el empeoramiento del corea.
La encefalopatía epiléptica de comienzo temprano fue la presentación clínica inicialmente asociada a mutaciones del gen GNAO1, incluyendo el síndrome de Ohtahara, la epilepsia parcial maligna migratoria del lactante, el síndrome de West y otras formas [5]. En una reciente revisión, 12 de 26 pacientes presentaron este fenotipo, y 14, trastornos del movimiento, hipotonía y retraso en el desarrollo [5]. Menke et al [5] sugieren que puede esperarse una correlación genotipo-fenotipo. Las variantes causantes de enfermedad en los codones 40, 174, 191-197, 199, 203, 233, 227, 231, 270, 275 y 279 parecen originar epilepsia infantil temprana [5]. Por otro lado, alteraciones sin sentido en los codones 209 y 246 pueden ser predictores de trastorno del movimiento hipercinético, hipotonía y retraso en el desarrollo sin epilepsia [5]. Esto último se describió en 14 niños con un perfil similar, consistente en el inicio de coreoatetosis o distonía, hipotonía y retraso estable del desarrollo durante la infancia en la mayoría de ellos. Los niños pequeños estaban alerta y receptivos, la circunferencia de la cabeza era normal y no había características dismórficas.
En nuestro caso, el trastorno del movimiento, la hipotonía y el fenotipo de retraso del desarrollo se describieron en un niño con una variante sin sentido c.626G>A en el codón 6, produciendo un cambio en p.Arg209His. Esta variante c.626G>A en GNAO1 causó una presentación clínica similar en otros pacientes [7]. El aminoácido se localiza en un dominio proteico funcionalmente importante, responsable de la activación de los efectores posteriores en la unión a GTP [7]. Este cambio puede ocurrir de novo o ser heredado de un padre con mosaicismo gonadal [7]. En nuestro caso, la mutación no estaba presente en los padres. Menke et al [5] hablan de un riesgo de recurrencia del 5-15%.
En cuanto al tratamiento, en el fenotipo de encefalopatía temprana parece haber refractariedad a los fármacos antiepilépticos y una buena respuesta a la dieta cetogénica [5], lo que sugiere que ésta debe probarse al principio [5]. Teóricamente, los bloqueadores de los canales de calcio selectivos deberían ser eficaces porque in vitro se comprobó la inhibición de la corriente de calcio. Sin embargo, no se describió beneficio alguno con el uso de topiramato en niños con encefalopatía epiléptica [5].
El fenotipo de los trastornos del movimiento parece mejorar con la estimulación cerebral profunda [7]. Kulkarni et al [7] describieron la mejoría de la función motora y de la encefalopatía después de la implementación de esta técnica.
El tratamiento médico de estos pacientes constituye un desafío. Ananth et al [6] describieron cuatro niños con exacerbaciones hipercinéticas graves y un niño que también presentó regresión motora [6]. Clonidina, antiepilépticos y trazodona no tuvieron un claro beneficio sostenido [6]. La tetrabenacina, el baclofeno, las benzodiacepinas y la risperidona pueden ser útiles en algunos pacientes. En nuestro caso, el tratamiento médico no fue consistentemente útil y no previno las exacerbaciones agudas. Sakamoto et al [11] informaron de una mujer de 18 años que había mejorado del corea con topiramato. Se administró topiramato a nuestro paciente, sin beneficio alguno.
En conclusión, comunicamos un caso de distonía de inicio temprano debido a una variante de GNAO1 causante de la enfermedad, con un fenotipo típico complicado con exacerbaciones agudas que requirió el ingreso del paciente en la unidad de cuidados intensivos y que causa regresión motora grave sin una respuesta sostenida al tratamiento médico. La estimulación cerebral profunda mejoró la evolución clínica, como previamente habían descrito otros autores.
